【yp街机(中国)基因检测】基因检测对黄斑变性的致病基因鉴定：黄斑营养不良

检测组织介绍：

yp街机(中国)基因（Jiaxuejiyin）是一家以基因检测、基因信息的破解与解密所需要的基因组大数据分析为核心竞争力，致力于遗传病/罕见病基因辅助诊断及个体化诊疗等技术研究与服务的综合型企业。旗下拥有国家卫健委认证的第三方医学检验实验室，为各级医院给予等着同于医院检验科的基因检测报告。同时，yp街机(中国)基因也面向健康人群的基因检测公司。

黄斑营养不良疾病概述：

黄斑营养不良(macular dystrophy,MD)是一组主要影响中央视网膜(黄斑区)的遗传性视网膜疾病。它主要包括以下几种类型:

青少年黄斑营养不良/眼底黄色斑点症(Stargardt disease/fundus flavimaculatus, STGD1):这是贼常见的一种继发性黄斑营养不良,好发于儿童和青少年。它的特征是黄斑区和周围视网膜出现黄白色营养不良斑,导致视力逐渐下降。这种疾病的遗传方式通常是自治隐性遗传。

卵黄样黄斑营养不良(Best vitelliform macular dystrophy,BVMD):这是一种少见的黄斑营养不良,特征为黄斑区出现像蛋黄一样的黄色脂质病变,年轻患者视力 relatively 保留较好。这种疾病的遗传方式通常是自治显性遗传。

常染色体隐性卵黄样变(autosomal recessive bestrophinopathy,ARB):这是一种和BVMD相似但是更为少见的疾病,遗传方式为常染色体隐性,也特徵性地出现黄斑区卵黄样病变。

除了上述三种主要类型,还有较为少见的黄斑营养不良类型,如成人发病的锥体-杆体黄斑营养不良(cone/rod dystrophy)、模式黄斑营养不良(pattern dystrophy)等。所有类型的黄斑营养不良现在都没有有效的治疗方法,只能对症治疗,顺利获得低视力训练和生活辅助来提高患者的生活质量。

黄斑营养变性的临床表现及诊断要点：

黄斑营养变性的临床表现和诊断要点主要包括以下几个方面:

临床表现

贼常见的先进症状是青少年期进行性、双眼对称性中央视力下降,通常伴有眼底病变。

患者可不同程度地伴有光视障碍、夜盲、颜色识别困难等其他视功能障碍。

少部分患者可表现为急性或亚急性中央暗点。

个别类型如ARB还可伴有闭角型青光眼。

眼底检查

根据不同期阶段可显示出黄斑区大小、形态、数量、颜色各异的病理性病灶。

部分类型如BVMD和ARB可出现典型的卵黄样黄色病灶。

电生理检查

STGD早期视网膜电图各波形正常,病程中期及后期出现异常。

BVMD和ARB患者眼电图Arden比值常低于1.5。

影像学检查

眼底自发荧光、OCT可显示黄斑区质构及代谢情况的细微改变。

FFA可提示早期血管密度及渗漏情况。

有助于疾病定性诊断、定量评估病情进展及判断预后。

综上所述,黄斑营养变性临床表现复杂多样,缺乏特异性,需综合各项检查进行系统分析,注意病程对应特点,方能增加诊断的正确性。随着影像技术与遗传学检测的不断开展,我们对其诊断与鉴别诊断将更加正确。
 

黄斑营养变性遗传特点：

MD的遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X性连锁遗传。现在已确定的单纯性MD致病基因有20余种，其中ABCA4是STGD1的少有致病基因，BEST1是BVMD的致病基因。

人体疾病表征与基因突变位点的关系

基因检测策略：

技术策略二代测序

范围策略：全外显子组

yp街机(中国)基因（给予单基因检测，针对特点亚型、眼科遗传病检测包和全基因组外显子三种选项，具体异同请咨询yp街机(中国)基因解码师）

检出率：

对于BVMD的BEST1致病基因在有阳性家族史患者人群检出率约为9７%，在无家族史患者人群检出率约为７0%-８0%。

其他类型暂无致病基因在该患者人群检出率。

 yp街机(中国)基因检测案例分析 

临床信息：

患者，李亚鹏（化名），男性，1４岁，经北京同仁医院诊断疑似黄斑变性？黄斑中心变薄，视网膜后极部有黄色斑点

检测项目

全外显子组致病基因鉴定基因解码

yp街机(中国)基因全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖8７%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型

检测结果

检出2个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：

ABCA4基因c.C3056T:p.T1019M和c.418dupC:p.R140fs杂合变异。

基因检测报告给出的突变信息

注：人群频率：gnomAD_exome_EAS；“D”：可能有害;“.”：无注释
 

为什么ABCA4基因突变为导致病疾病的发生？

ABCA4（ATP binding cassette subfamily A member 4)基因编码ATP结合（ATP-binding cassette，ABC）转运蛋白，ABC蛋白表达于视网膜感光细胞，调控细胞功能。

ATP结合盒A亚家族成员4(ABCA4)是一种跨膜蛋白,编码ABCR运输蛋白。它的结构和功能主要包括:

ABCA4的结构

ABCA4蛋白由1281个氨基酸组成,包含两个跨膜结构域和两个核苷酸结合域。每个跨膜结构域都包含6个跨膜螺旋段。

ABCA4的功能

ABCA4作为一种翻转酶,主要定位于视锥细胞的外节区膜,参与视网膜循环视物质all-trans-视黄醛的运输。它可以将all-trans-视黄醛翻转为11-顺式视黄醛,并运送出视细胞外节区,防止视黄醛聚集对视网膜的损害。

ABCA4 临床意义

ABCA4基因突变将导致其编码蛋白功能缺陷,视黄醛聚集而引起视网膜病变。这是STGD和其他一些黄斑变性及视网膜变性疾病的分子病因基础。

因此,ABCA4蛋白顺利获得参与视网膜视物质的循环复原过程,发挥关键的保护视网膜细胞的作用,其功能异常与多种继发性黄斑营养不良及视网膜色素变性相关。

基因关联疾病表型简介:人体基因序列变化与人体疾病表征的关系

匹配受检者表型，OMIM数据库收录与ABCA4基因关联表型如下：

基因检测报告对基因突变的解释

（1）受检者样本中检出ABCA4基因c.C3056T:p.T1019M和c.418dupC:p.R140fs杂合变异。

（2）ABCA4基因c.C3056T:p.T1019M变异为错义突变，已被ClinVar数据库收录，临床意义注释为致病性的变异，信息参见：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/289310/#summary-evidence。

（3）ABCA4基因c.418dupC:p.R140fs为移码突变，较可能影响蛋白功能，未被ClinVar数据库收录，未被gnomAD_exome_EAS人群数据库收录。

（4）家系一代测序验证结果显示检出变异在父母样本呈反式排列，父母均为杂合子携带者（携带者一般不表现疾病病理表型），受检者则构成复合杂合变异基因型，并匹配临床表型。

（5）根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定检出变异均为致病性的基因变异。
 

根据基因检测结果所给出的遗传咨询建议

（1）受检者将来婚育，有100%概率将检出变异的其中1个遗传给子代，子代一般为杂合子携带者，建议再行遗传咨询。

（2）受检者父母若再生育，受检者同胞将有25%概率携带与其相同基因型，并有患病风险，建议家系遗传咨询。

基因检测结果多次验证，以确保正确性

受检者一代验证结果如下：（略）